來自馬克斯?普朗克膠體與界面研究所的Dario Cambie、卡利亞里大學的Francesco Secci及其合作者利用流動化學技術開發(fā)了一種兩步連續(xù)流動合成1,1-環(huán)丙烷氨基酮的方法[1]。在此方法中，1,2-二酮的光反應生成2-羥基環(huán)丁烷，隨后在芳胺和烷胺存在下發(fā)生串聯縮合/環(huán)收縮反應，生成1,1-環(huán)丙烷氨基酮。

圖 1：羧酸的基于流式的C1同系和烷基化

氨基環(huán)丙烷存在于許多生物活性分子中[2]，受限氨基衍生物被提議作為治療劑，包括單胺氧化酶（MAO）抑制劑、阿片類拮抗劑和抗癌劑[1]。然而，雖然制備環(huán)丙胺的途徑很多，例如 Curtius 重排 [3]、Hofmann 重排 [4]、Kulinkovich-Szymoniak 反應 [5] 和重氮化合物的卡賓轉移 [6]，以及金屬介導的方法，但 1,1-環(huán)丙烷氨基酮的制備尤其不發(fā)達，受到具有挑戰(zhàn)性的合成方法和功能化選擇有限的阻礙

然而，連續(xù)流動技術的使用改變了這一局面，使得1,1-環(huán)丙烷氨基酮能夠從 readily available 的起始材料中制備！

TEGENT

連續(xù)流動技術

在此工作中，1,2-二酮在Vapourtec UV-150光反應器中在440 nm下進行輻照，生成2-羥基環(huán)丁酮中間體。在分離后，隨后在硫脲催化劑存在下與脂肪族或芳香族一級胺反應，以良好收率提供目標1,1-環(huán)丙烷氨基酮，且可耐受多種官能團。還可進行串聯反應，其中環(huán)化和環(huán)收縮步驟依次進行，無需純化中間體，從而能夠快速獲得多克量的材料。

雖然流動技術通?？梢约铀俸铣蛇^程并提高材料制備效率，但特別是在使用Vapourtec系統(tǒng)進行UV介導的環(huán)化步驟時獲得了顯著優(yōu)勢。

使用定制光反應器時，生產率為每小時18.5毫克，停留時間為30分鐘。停留時間可以縮短，但總體收率會下降。然而，使用Vapourtec UV-150反應器，生產率可提高到每小時超過500毫克，停留時間僅為1分鐘，顯著提升。

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參考文獻

[1] Two-step continuous flow-driven synthesis of 1,1-cyclopropane aminoketones. (V. Velichko, D. Moi, F. Soddu, R. Scipione, E. Podda, A. Luridiana, D. Cambie, F. Secci and M. C. Cabua, Chem. Commun., 2025, 61, 1391 – 1394). Https://doi.org/10.1039/d4cc04089a 

[2] The “Cyclopropyl Fragment” is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. (T. T. Talele, J. Med. Chem., 2016, 59, 19, 8712 – 8756). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00472 

[3] trans-Cyclopropyl β-amino acid derivatives via asymmetric cyclopropanation using a (Salen)Ru(II) catalyst. (J. A. Miller, E. J. Hennessy, W. J. Marshall, M. A. Scialdone, S. T. Nguyen, J. Org. Chem., 2003, 68, 7884 – 7886). https://doi.org/10.1021/jo0344079 

[4] Efficient Production of Cyclopropylamine by a Continuous-Flow Microreaction System (J. Huang, Y. Geng, Y. Wang, J. Xu, Ind. Eng. Chem. Res., 2019, 58, 36, 16389 – 16394). https://doi.org/10.1021/acs.iecr.9b0243 

[5] Titanium-Mediated Synthesis of Primary Cyclopropylamines from Nitriles and Grignard Reagents. (P. Bertus, J. Szymoniak, Synlett, 2007, 9, 1346 – 1356). Https://doi.org/10.1055/s-2007-980342 

[6] Catalytic cyclopropanation of alkenes using diazo compounds generated in situ. A novel route to 2-arylcyclopropylamines. (V. K. Aggarwal, J. de Vincente, R. V. Bonnert, Org. Lett., 2001, 3, 17, 2785 – 2788). https://doi.org/10.1021/ol0164177 

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